La chimiothérapie a été proposée pour tenter d’améliorer le contrôle local et la survie selon plusieurs modalités [4, 11] : en induction, adjuvante ou concomitante à la radiothérapie. Jusqu’à présent, aucun des médicaments utilisés, seuls ou combinés, en induction ou dans un but adjuvant n’a jamais démontré un bénéfice significatif sur la survie quels que soient le stade et la localisation tumorale [12]. Cependant, la chimiothérapie d’induction a montré un intérêt dans la préservation laryngée, des cancers avancés du larynx et de l’hypopharynx, avec une bonne corrélation entre la chi-
miosensibilité et la radiosensibilité, en permettant des taux de larynx préservés non opérés de l’ordre de 40 à 60 % à survie inchangée [12-15].Lesmodalitésactuellesreposentsoitsur l’administration classique de cisplatine à 100 mg/m2 à J1 et de 5-FU à 1 000 mg/m2 de J1 à J5, selon 3 cycles débutant à J1, J22, J43 (protocole PF), soit sur une combinaison de taxotère à 75 mg/m2 à J1, de cisplatine à 75 mg/m2 à J1 et de 5-FU à 750 mg/m2 de J1 à J5, selon 3 ou 4 cycles débutant à J1, J22, J43 (protocole TPF, essais EORTC 24971/TAX 323). L’apport du taxotère a permis la diminution des doses de cisplatine et de 5-FU favorisant ainsi la tolérance et l’observance au traite- ment. Le protocole TPF suivi de radiothérapie est significative- ment supérieur au protocole PF suivi de radiothérapie en ter- mes de taux de réponse, de survie sans progression de la maladie et de survie globale (essai GORTEC 2000-01). L’effica- cité du protocole TPF en induction a été confirmée avant radio- chimiothérapie (avec carboplatine) en termes de survie sans progression (essai TAX 324). La chimiothérapie d’induction puis concomitante à la radiothérapie améliore le taux de réponse au prix d’une toxicité muqueuse plus élevée de l’ordre de 20 % [16].LeprotocoleTPFs’impose actuellement comme le nouveau standard quand une chimiothérapie d’induction est indiquée. L’association concomitante de la chimiothérapie cytotoxique et de la radiothérapie permet d’améliorer le contrôle local et de réduire le risque de dissémination métastatique des tumeurs avancées (stades III et IV). Elle est également une alternative possible comme traitement exclusif des tumeurs du pharyngo- larynx qui relèvent d’une laryngectomie totale [17]. La radiochiomiothérapie a été évaluée avec une monothérapie (5-FU, hydroxyurée, mitomycine, sels de platine) ou en polychimiothérapie. Actuellement elle peut être considérée comme un traitement standard des tumeurs de stades III et IV non résécables, en sachant que la mucite en est le principal facteur de toxicité limitant [18].Latoxicitétardiveestplusfréquentepourles tumeurs du larynx et de l’hypopharynx, et son bénéfice n’a pas été réellement démontré chez les patients âgés de plus de 70 ans. Deux essais randomisés comparant la radiothérapie et la radio- chimiothérapie postopératoire (avec 3 cures de cisplatine) chez des patients atteints d’un cancer des VADS avec au moins 2 facteurs de risques péjoratifs (marges d’exérèse tumorale, adénopathie en rupture capsulaire) ont démontré une amélio- ration de la survie en faveur de la radiochimiothérapie post- opératoire (EORTC 22981, RTOG 9501) [14, 19]. Des protocoles de réirradiation avec chimiothérapie concomi- tante pour les récidives locorégionales ont été proposés sans progrès décisifs en termes de survie et au prix d’une toxicité élevée. Le traitement des récidives locorégionales par réirradia- tion avec chimiothérapie concomitante (5-FU et hydroxyurée)
miosensibilité et la radiosensibilité, en permettant des taux de larynx préservés non opérés de l’ordre de 40 à 60 % à survie inchangée [12-15].Lesmodalitésactuellesreposentsoitsur l’administration classique de cisplatine à 100 mg/m2 à J1 et de 5-FU à 1 000 mg/m2 de J1 à J5, selon 3 cycles débutant à J1, J22, J43 (protocole PF), soit sur une combinaison de taxotère à 75 mg/m2 à J1, de cisplatine à 75 mg/m2 à J1 et de 5-FU à 750 mg/m2 de J1 à J5, selon 3 ou 4 cycles débutant à J1, J22, J43 (protocole TPF, essais EORTC 24971/TAX 323). L’apport du taxotère a permis la diminution des doses de cisplatine et de 5-FU favorisant ainsi la tolérance et l’observance au traite- ment. Le protocole TPF suivi de radiothérapie est significative- ment supérieur au protocole PF suivi de radiothérapie en ter- mes de taux de réponse, de survie sans progression de la maladie et de survie globale (essai GORTEC 2000-01). L’effica- cité du protocole TPF en induction a été confirmée avant radio- chimiothérapie (avec carboplatine) en termes de survie sans progression (essai TAX 324). La chimiothérapie d’induction puis concomitante à la radiothérapie améliore le taux de réponse au prix d’une toxicité muqueuse plus élevée de l’ordre de 20 % [16].LeprotocoleTPFs’impose actuellement comme le nouveau standard quand une chimiothérapie d’induction est indiquée. L’association concomitante de la chimiothérapie cytotoxique et de la radiothérapie permet d’améliorer le contrôle local et de réduire le risque de dissémination métastatique des tumeurs avancées (stades III et IV). Elle est également une alternative possible comme traitement exclusif des tumeurs du pharyngo- larynx qui relèvent d’une laryngectomie totale [17]. La radiochiomiothérapie a été évaluée avec une monothérapie (5-FU, hydroxyurée, mitomycine, sels de platine) ou en polychimiothérapie. Actuellement elle peut être considérée comme un traitement standard des tumeurs de stades III et IV non résécables, en sachant que la mucite en est le principal facteur de toxicité limitant [18].Latoxicitétardiveestplusfréquentepourles tumeurs du larynx et de l’hypopharynx, et son bénéfice n’a pas été réellement démontré chez les patients âgés de plus de 70 ans. Deux essais randomisés comparant la radiothérapie et la radio- chimiothérapie postopératoire (avec 3 cures de cisplatine) chez des patients atteints d’un cancer des VADS avec au moins 2 facteurs de risques péjoratifs (marges d’exérèse tumorale, adénopathie en rupture capsulaire) ont démontré une amélio- ration de la survie en faveur de la radiochimiothérapie post- opératoire (EORTC 22981, RTOG 9501) [14, 19]. Des protocoles de réirradiation avec chimiothérapie concomi- tante pour les récidives locorégionales ont été proposés sans progrès décisifs en termes de survie et au prix d’une toxicité élevée. Le traitement des récidives locorégionales par réirradia- tion avec chimiothérapie concomitante (5-FU et hydroxyurée)
après chirurgie de rattrapage [20] n’a montré qu ’un avantage en ce qui concerne la survie sans progression de la maladie et aucune amélioration de la survie globale
Thérapies ciblées
Les avancées récentes dans la compréhension des mécanismes moléculaires de l’oncogenèse et particulièrement dans les voies de la signalisation cellulaire ont permis de développer des dro- gues plus spécifiques qui ciblent sélectivement les cellules cancé- reuses. Dans le cas des cancers ORL, le récepteur membranaire à l’EGF (Epidermal Growth Factor) est souvent surexprimé par les cellules tumorales [21, 22]. Cette surexpression majore le niveau de prolifération tumorale, le risque de récidive métastatique et le risque de radiorésistance. C’est un facteur pronostique indépen- dant reconnu (mais peu utilisé) ainsi qu’une cible thérapeutique de choix, soit par l’utilisation d’un anticorps monoclonal (cétuxi- mab), soit par l’application d’un inhibiteur spécifique de l’activité tyrosine-kinase intracellulaire du REGF ou récepteur de l’EGF (erlo- tinib, géfitinib). Des résultats cliniques récents ont montré un effet chimio et radiosensibilisant de drogues ciblant le REGF [23].Uneétuderécentemulticentriqueadémontrélasupériorité, en termes de contrôle local et de survie, de l’association d’un anti-REGF (cétuximab) radiothérapie, versus radiothérapie seule, concernant des tumeurs avancées (stades II et IV) non métasta- tiques, sans augmentation de la toxicité [24].Lacritiqueprinci- pale de cet essai étant un bras de référence non optimal puisque ne comportant que de la radiothérapie sans chimiothérapie. L’apport des thérapies ciblées combinées à la chimiothérapie pour le traitement des cancers en récidive locorégionale ou en phase métastatique et progressant sous chimiothérapie est encore en évaluation. Deux études récentes de phase II ont montré la faisa- bilité en termes de tolérance (anémie, réaction acnéiforme, trou- bles digestifs), sans augmentation de la survie [25-27].
Traitements associés
Dès l’annonce du diagnostic le patient est inscrit dans un par- cours de soins balisé. Les soins de support multidisciplinaires sont coordonnés. Ils contribuent à la prise en charge globale du malade tout au long de sa maladie. Ils concernent la dou- leur, l’asthénie, les problèmes nutritionnels, digestifs et odon- tologiques, les troubles respiratoires, le handicap phonatoire (laryngectomisés), la réadaptation sociale et l’aide psycholo- gique (souffrance psychique et dénaturation de l’image corpo- relle). L’aide au sevrage de l’alcool et du tabac est réalisée autant que possible. Cette prise en charge continue va jusqu’au stade ultime de l’accompagnement en fin de vie dans les situations palliatives sans possibilité curative.
Indications
Le traitement des cancers ORL nécessite un bilan préthérapeu- tique très précis de l’extension tumorale locorégionale ainsi
que du terrain et de la comorbidité associée. Il doit prendre en considération à la fois le site tumoral primitif et les aires ganglionnaires cervicales (métastases) de principe ou de nécessité [3, 10]. Plusieurs techniques peuvent être utilisées, seules ou combi- nées. Si la chirurgie et la radiothérapie peuvent à elles seules être curatrices, la chimiothérapie ne peut se concevoir qu’en association néoadjuvante ou synchrone de la radiothérapie unique ou postopératoire. Ces méthodes thérapeutiques multi- ples, dans leur choix comme dans leurs modalités, la comple- xité même de ces tumeurs sur le plan anatomofonctionnel, l’évolution locorégionale naturellement monstrueuse, impo- sent tout naturellement la nécessité d’une réflexion et d’un choix multidisciplinaire, le respect des référentiels classiques (standards, options et recommandations, niveaux de preuves, etc.), l’établissement de thésaurus par unité de concertation, la définition de critères de choix et d’arbres décisionnels adap- tés par les équipes traitantes : traitement exclusif par chirurgie ou radiothérapie, choix des traitements combinés (chirurgie ou radiothérapie première), indications des traitements de rattra- page dans les cas encore fréquents de récidive locorégionale. La concertation multidisciplinaire permet en outre l’inclusion de certains malades dans les essais thérapeutiques en cours. Elle permet aussi une prise en charge optimale des soins de support (algologie, renutrition par sonde nasogastrique ou gas- trostomie, soutien psychologique, etc.). Il existe des facteurs déterminants dans le choix thérapeutique que sont : la localisation et la sous-localisation tumorale, l’aspect macroscopique lésionnel (bourgeonnant ou infiltrant, inflammatoire, bien limité ou non), la taille tumorale, le statut ganglionnaire et la présence de métastases à distance (stade TNM), le contexte carcinologique historique (récidive, seconde localisation, post-radique, etc.), l’âge physiologique et la comorbidité. Les tendances thérapeutiques actuelles, dans le respect des principes de la carcinologie, sont au développement des stra- tégies conservatrices, chirurgicales ou non chirurgicales [17]. Dans les centres spécialisés, la recherche clinique a pour but de favoriser les progrès thérapeutiques à partir des résultats des études cliniques et de définir des nouveaux protocoles.
Selon les stades
Pour les tumeurs débutantes T1-T2 N0, selon la localisation, le traitement de choix est la chirurgie fonctionnelle ou la radio- thérapie exclusive (curiethérapie, conventionnelle ou IMRT : radiothérapie par modulation d’intensité). La chirurgie peut être transorale, endoscopique (laser CO2) ou par voie cervicale (pharyngectomies et laryngectomies partielles) ; pour la majo- rité des cas, un curage ganglionnaire sélectif ou radical modi- fié, uni ou bilatéral est réalisé de principe. Il n’y a pas de place pour la chimiothérapie.
Pour les tumeurs évoluées T3-T4 N > 0, plusieurs options sont possibles, le choix doit être adapté à chaque cas particulier. La chirurgie, fonctionnelle ou radicale et réparatrice sur la tumeur et les ganglions, sera toujours suivie d’une radiothéra- pie postopératoire conventionnelle ou associée à la chimiothé- rapie si des facteurs de mauvais pronostic sont présents. La radiothérapie exclusive, sur le mode conventionnel, bifrac- tionnée, ou accélérée avec concomitant boost, peut être asso- ciée à la chimiothérapie ou à une thérapie moléculaire ciblée (cétuximab 400 mg/m2 une semaine avant le début de la radiothérapie puis 250 mg/m2 hebdomadaire pendant la durée de la radiothérapie) [27].Lachimiothérapieconcomitante fait appel au cisplatine, au 5-FU, au carboplatine et à la mitomy- cine C, selon des schémas de mono ou polychimiothérapies. La préservation laryngée fait appel soit à une chimiothérapie d’induction selon le protocole PF ou TPF suivi de radiothérapie conventionnelle en cas de réponse > 50 % ou de laryngecto- mie totale, curage bilatéral et radiothérapie complémentaire en cas de réponse < 50 % ; soit à une radiochimiothérapie avec du cisplatine à 100 mg/m2 à J1, J22 et J43 puis une sur- veillance simple en cas de réponse complète ou une laryngec- tomie totale et un curage ganglionnaire en cas de réponse incomplète [4, 10, 17].
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