Au niveau de l’organisme, les carcinogènes du tabac sont métabolisés par des enzymes dont le rôle majeur est leur élimination. Certains des gènes codant pour ces enzymes ont un polymorphisme. Pour un individu, hériter d’une enzyme à activité réduite peut conduire à une accumulation excessive de toxiques et à une diminution des capacités de détoxification. Des études épidémiologiques ont été menées afin d’identifier, parmi les polymorphismes des gènes impliqués dans le méta- bolisme des carcinogènes du tabac, ceux pouvant constituer des facteurs de risque pour les carcinomes des VADS [24].Les glutathions-S-transférases (GST) forment une famille d’isoen- zymes qui catalysent la conjugaison du gluthation sur des substrats électrophiles. Ce sont des enzymes qui ont un rôle majeur dans la détoxification de nombreux composés. Danslapopulationcaucasienne,2génotypeshomozygotesnuls de GSTM1 et GSTT1 sont détectés chez respectivement 40 et 15 % des sujets. Dans les 2 cas, il s’agit d’une double délétion du gène avec comme conséquence une absence totale d’en- zyme. La double délétion de GSTM1 [25] et l’association des 2 génotypes homozygotes nuls de GSTM1 et GSTT1 augmentent le risque de carcinome des VADS [26]. Les cytochromes P450 forment une famille d’enzymes qui intervient également dans le métabolisme de nombreux toxi- ques. Parmi eux, rappelons les cytochromes P450 1A1 (=CYP1A1 MspI) et 2E1 (=CYP2E1 PstI) qui métabolisent le B(a)P en B(a)P-diol-époxide [25].Ilestdécritchezcertains sujets une hyperactivité du CYP1A1 associée à une augmenta- tion des adduits du B(a)P sur l’ADN et une augmentation du risque de cancer du larynx et de la cavité buccale chez les fumeurs [15].Ilaétémontréquel’associationd’une
hyperactivité du CYP1A1 et du génotype GSTM1 nul constituait un risque multiplicatif pour les carcinomes des VADS [25].
Génétique et réparation de l’ADN De nombreux systèmes de réparation permettent le maintien de l’intégrité du génome et les altérations subies par la molécule d’ADN peuvent être réparées. Les carcinogènes du tabac étant à l’origine de dommages sur l’ADN, il est conce- vable qu’une variabilité des systèmes de réparation entraîne chez le fumeur une variabilité du risque de cancer. Deuxtestsdesensibilitéàdesagentsmutagènesontétémisau point à partir de cultures in vitro de lymphocytes circulants : un test direct de re ´activation cellulaire en utilisant un « ge `ne reporter » alte ´re ´ par le benzo(a)pyre `ne-diol-e ´poxide (BPDE) [27] ; un test indirect qui e ´value la sensibilite ´ de la cellule aux mutage `nes[28],danslequelsontcomptabilise ´eslescassuresau niveau de la chromatine apre `s exposition a ` un cytotoxique (ble ´omycine) ou au BPDE. Ces tests effectués sur des patients ayant un carcinome des VADS et sur des patients témoins fumeurs (appariés sur la consommation de tabac) mais indemnes de cancer, ont montré qu’il existait un nombre de sujets ayant une sensibilité aux carcinogènes et un défaut de réparation de l’ADN significative- ment plus élevé dans le groupe des sujets porteurs d’un carcinome des VADS. Les altérations des systèmes de répara- tion de l’ADN peuvent être constitutionnelles ou acquises. Des altérations constitutionnelles pour 2 gènes spécifiques de la réparation de l’ADN ont été documentées pour les carcinomes des VADS. Il s’agit des gènes XRCC1 et hMLH1. XRCC1 intervient dans la réparation des cassures double brin de l’ADN. hMLH1 intervient dans la correction des discordances qu’il peut exister dans la séquence des nucléotides entre les 2 brins d’ADN ; son dysfonctionnement favorise l’apparition d’instabilités microsa- tellitaires, elles-mêmes favorisant une instabilité génomique. Laprésencede2polymorphismesdeXRCC1(XRCC126304CCet 28152 AA) ou la baisse d’expression constitutionnelle de hMLH1 sont associées à un risque accru de carcinomes des VADS [29,30]. D’autres anomalies sont acquises lors de la cancérogenèse. Ces anomalies peuvent favoriser, en retour, l’accumulation pro- gressive d’anomalies impliquées dans le développement du cancer. L’interactivité qui existe entre les mécanismes de la cancérogenèse et les mécanismes susceptibles de les contrer crée les conditions propices au bouleversement complet de l’homéostasie cellulaire. Sous l’effet conjoint du tabac et de l’alcool vont s’accumuler, au sein des cellules exposées, des radicaux libres, dont le benzo (a) pyrène-diol-époxide à l’origine de l’altération, par oxyda- tion, des nucléotides constitutifs de l’ADN [31].Unevingtaine d’altérations de ce type ont été répertoriées dans les carci- nomes des VADS, dont la plus fréquente est la 8-oxo-guanine
[17].Encasd’absencederéparationdela8-oxo-guanine,celle- ci peut être remplacée par une adénine favorisant la transver- sion G :C ! T : A ; ce type de mutation est une des plus fréquentes relevées au niveau de TP53 [32].LegènehOGG1 (human 8-oxo-Guanine DNA glycosylase 1) code pour une protéine capable de transformer la 8-oxo-guanine en guanine ; ce gène est localisé sur le bras court du chromosome 3 en 3p26.2, une région fréquemment délétée dans les carci- nomes des VADS et ce, à un stade très précoce de la carcino- genèse [17].Iln’yaaucunemutationidentifiéepourlegène hOGG1 [33,34] et donc, contrairement à ce qui est habituelle- ment le cas lors de perte d’hétérozygotie, l’inactivation de l’allèle correspondant ne l’est pas par mutation. Des études complémentaires concernant les mécanismes d’inactivation d’hOGG1 dans les carcinomes des VADS sont donc nécessaires. Une des axes de recherche est la mise en évidence d’anomalies épigénétiques, en particulier la méthylation de la région pro- motrice de ce gène [35]. En somme, le gène hOGG1 peut être considéré comme un gène important dans les processus de réparation de l’ADN des carcinomes des VADS, mais également comme un gène pro- tecteur de la muqueuse des VADS contre les effets des radicaux libres accumulés sous l’effet, entre autres, de l’intoxication alcoolotabagique. Un autre gène important dans la réparation de l’ADN est le O6- méthylguanine DNA méthyltransférase (MGMT). MGMT code pour une protéine capable de transformer l’O6- méthyl (alkyl) guanine, un des 13 nucléotides modifiés induits par les nitro- samines contenues dans la fumée de tabac, en guanine. Si elle est non réparée, l’O6-méthyl (alkyl) guanine peut être rem- placée par une thymine favorisant la transition G :C ! T :A [17]. Ce type de mutation ponctuelle, similaire à la transversion G :C en T :A, est fréquemment relevé au niveau de TP53 dans les carcinomes des VADS. Un des mécanismes principaux d’inacti- vation de MGMT est la méthylation de la région promotrice de ce gène. hMLH1 est un gène important dans le contrôle de la stabilité du génome en empêchant l’apparition d’instabilités microsatelli- taires. Les mécanismes d’inactivation de ce gène dans les carcinomes des VADS sont encore mal définis. Il est probable que l’hyperméthylation de la région promotrice de ce gène soit un mécanisme important.
Alcool La consommation d’alcool est très élevée en France par rapport aux autres pays de la Communauté Européenne. Elle a baissé régulièrement depuis 40 ans, alors qu’elle a augmenté dans les autres pays. L’enquête la plus récente sur la consommation d’alcool en France est une enquête téléphonique, auprès de 30514 personnes âgées de12 à75 ans,analysant lenombre de verres d’alcool bus par jour, quel que soit le type d’alcool [36]. Ce travail fait apparaître que seulement 17 % de la population
étudiée déclarait ne pas avoir consommé d’alcool au décours des 12 derniers mois et que les hommes représentaient 70 % de la population des buveurs. Parmi les buveurs, cette enquête a mis en évidence 3 sous-groupes : les petits buveurs (moins de 3 verres/24 h) ; les moyens buveurs (3 a ` 5 verres/24 h) ; les gros et les tre `s gros buveurs (>5 verres/24 h). Chacun des groupes représentant respectivement 60, 27 et 13 % de la population interrogée. La plupart des études n’ont pas mis en évidence d’augmenta- tion du risque de morbidité pour une consommation d’alcool <2 verres par jour. Le risque de survenue d’un cancer des VADS augmente dès lors que la consommation d’alcool devient >2 verres par jour [37].Enfin,àpartird’uneconsommation >5 verres, le risque de survenue d’un cancer des VADS est doublé par rapport aux non-buveurs [37],lerisqueaugmentantrégu- lièrement avec la dose d’alcool pur contenu dans les boissons alcoolisées, sans effet de seuil [38,39].Lerisquedecancerdes VADS est indépendant du type de boisson consommé [40]. L’alcool seul, à la différence du tabac, ne provoque pas de cancer chezl’animal, même si certainscancérigènes comme les nitrosamines sont retrouvés dans des boissons alcoolisées, notamment la bière. Le mécanisme exact par lequel l’alcool provoque une transformation maligne des cellules épithéliales des VADS n’est pas élucidé [41].Néanmoins,onluiattribue comme rôles : celui de solvant des carcinoge `nes re ´sultants de la combustion du tabac, favorisant leur passage transmuqueux ; de diminuer la protection muqueuse par la salive par le biais de l’irritation locale provoque ´e par l’e ´thanol ; de favoriser une atrophie muqueuse [40] ; d’activer les cytochromes P450 1A1 et donc de favoriser la transformation de procarcinoge `nes contenus dans la fume ´e de tabac en carcinoge `nes actifs [42] ; d’induire des de ´ficiences nutritionnelles avec hypovitami- noses, vitamines A et C en particulier, qui facilitent l’e ´mergence des cancers d’une fac ¸ on ge ´ne ´rale, par de ´ficit en antioxydants ; d’induire au niveau de la muqueuse, par le biais de son me ´tabolisme, la production d’ace ´talde ´hyde qui est un me ´ta- bolite carcinoge `ne [40]. Concernant le dernier point il a été montré que le déficit de 2 enzymes impliquées dans le métabolisme de l’acétaldéhyde (ADH alcool-déshydrogénase et alDH aldéhyde-déshydrogé- nase), conséquence d’un polymorphisme génétique, augmen- tait le risque de cancer des VADS [40]. L’intoxication tabagique et l’imprégnation éthylique sont sou- vent associées, et leurs effets sur le risque de cancer des VADS sont multiplicatifs [43].Ceteffetsynergiqueentreles2toxi- ques est connu depuis les travaux de Rothman et Keller [44] dans les années 1970. Dans cette étude, si le risque relatif (RR) était de 1 chez les « non-buveurs, non-fumeurs », il s’élevait à 2,33 chez les « grands-fumeurs, non-buveurs », à 2,43 chez les
« grands-buveurs, non-fumeurs », et à 15,5 chez les « grands- buveurs, grands-fumeurs ». Ces résultats ont été confirmés par les travaux de Tuyns et al. [45] (grade C) à la fin des années 1980. En termes de localisations, plusieurs études ont mis en évi- dence que les 3 localisations les plus fréquentes parmi les cancers des VADS en cas d’intoxication alcoolique étaient : la cavite ´ buccale ; l’oropharynx ; l’hypopharynx. Dans une étude menée par l’Institut Curie à la fin des années 1980, si le RR était de 1 chez les buveurs de moins de 40 g d’alcool/24 h, il s’élevait chez les buveurs de 160 g et plus à 67,8 pour le larynx, 88,7 pour l’oropharynx, 257.,5 pour l’hy- popharynx et 579 pour la cavité buccale [46].Lerisqueparti- culièrement élevé en ce qui concerne la cavité buccale a été confirmé [47].
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق