Ostéonécrose des maxillaires chez des patients traités par bisphosphonates

Summary
Bisphosphonates-related jaw osteonecrosis
Introduction The latest generations of bisphosphonates constitute a major advance in the management of disorders including Paget’s disease, osteoporosis, and osteolytic bone tumors. Recent reports describe numerous cases of osteonecrosis of the jaw in patients treated with bisphosphonates. Some of these reports mention predisposing factors, including surgical procedures, chemotherapy, and radiotherapy. Cases In the past 12 months, we have observed and treated 9 cases of maxillary osteonecrosis, which we present summarily. Discussion Some of our cases (3 of 9), like many of those described in literature, do not present predisposing factors. The osteonecrosis may thus be due mainly to the effect of bisphosphonates that, by blocking bone remodeling, may cause excessive bone mineralization. If this hypothesis is confirmed, these cases of osteonecrosis may be due to excess doses. Better dose adjustment should thus help prevent this complication.
S. Abi Najm, S. Lysitsa, J.-P. Carrel, P. Lesclous, T. Lombardi, J. Samson Presse Med 2005; 34: 1073-7 © 2005, Masson, Paris

Résumé

Introduction Les bisphosphonates de dernières générations constituent un progrès important dans la prise en charge de certaines affections: maladie de Paget, ostéoporose et tumeurs osseuses ostéolytiques. Plusieurs cas d’ostéonécrose des maxillaires viennent d’être rapportés chez des patients sous bisphosphonates. Des facteurs favorisants ont été évoqués: intervention chirurgicale, chimiothérapie, radiothérapie, etc. Observations En 12 mois, 9 cas d’ostéonécrose des maxillaires ont été observés et traités; ils sont présentés de façon synoptique. Discussion Comme dans la littérature, dans plusieurs des cas rapportés (3 sur 9), on ne trouve aucun facteur favorisant. On peut donc se demander si l’ostéonécrose ne serait pas principalement due à l’effet des bisphosphonates qui, en bloquant le remodelage osseux, entraînerait une minéralisation excessive de l’os. Si cette hypothèse se confirmait, l’ostéonécrose résulterait d’un surdosage et une meilleure adaptation de la posologie devrait permettre d’éviter cette complication.

Les bisphosphonates sont des analogues structu- raux des pyrophosphates inorganiques, principa- lement prescrits pour inhiber l’activité des ostéo- clastes.Selon que le radical contient ou non un atome d’azote,on distingue 2 formes de bisphosphonates:les bisphosphonates sans groupe amine (clodronate, éti- dronate,tiludronate,etc.) et les aminobisphosphonates (pamidronate, risédronate, alendronate, ibandronate, zolédronate,etc.) qui représentent les produits de der- nières générations1.Tous les bisphosphonates commer- cialisés ne sont pas métabolisés. Les aminobisphosphonates ont de multiples actions: • après avoir adhéré à l’hydroxyapatite de la trame osseuse minérale, ils sont absorbés sélectivement par

les ostéoclastes, ce qui aurait pour effet d’induire leur apoptose2; • ils ont une action anti-tumorale propre3; • ils ont une action anti-inflammatoire en inhibant certaines cytokines4; • ils ont une action anti-angiogénique5. En 3 décennies, les indications des bisphosphonates se sont progressivement élargies: après avoir été ini- tialement utilisés dans la maladie osseuse de Paget,ils sont actuellement prescrits pour le traitement et la prévention de l’ostéoporose6,7,pour le traitement de l’hypercalcémie maligne et des tumeurs osseuses d’origine hématologique ou métastatique8,9 qui s’ac- compagnent d’une ostéolyse,et plus récemment pour

1 - Division de stomatologie, chirurgie orale et radiologie dento- maxillo-faciale, Faculté de Médecine, Genève (Suisse)

2 - Faculté de chirurgie dentaire, Paris V, Montrouge (91)

Correspondance : Semaan Abi Najm, Division de stomatologie, chirurgie orale et radiologie dento- maxillo-faciale 19, rue Barthélemy- Menn, 1211 Genève 4 Tél.: + 41 22 382 91 64 Fax: + 41 22 382 94 99 abns77@hotmail.com

Reçu le 4 janvier 2005 Accepté le 3 juin 200

le traitement de la nécrose aseptique de la hanche10, du syndrome Sapho4,etc.Ils contribuent à traiter les symptômes liés à ces différentes affections et ils sont souvent prescrits au long cours, surtout en carcino- logie. L’ostéonécrose des maxillaires, secondaire à la prise de bisphosphonates, est une complication décrite récemment dans la littérature11-17. En 12 mois, 9 cas d’ostéonécrose ont été découverts dans la division de stomatologie, de chirurgie orale et radiologie dento-maxillo-faciale de la Faculté de Méde- cine de Genève.

Observations

Le premier patient (cas n°1) avait une ostéonécrose maxillaire,secondaire à la prise de bisphosphonates. Venu consulter pour une infection d’origine dentaire, le tableau clinique s’est avéré atypique et l’os alvéo- laire périradiculaire semblait nécrosé. Après extrac- tion des 2 dents causales qui étaient les seules dents maxillaires restantes,l’évolution n’a pas été favorable et on a observé une exposition osseuse s’étendant

progressivement. Elle a nécessité la réalisation d’une maxillectomie subtotale;l’examen histopathologique a confirmé le diagnostic d’ostéonécrose. En 12 mois,8 autres cas ont été observés. Ces 9 patients étaient 3 hommes et 6 femmes dont l’âge était compris entre 45 et 85 ans (âge moyen 73 ans) (tableau 1). Les bisphosphonates ont été prescrits pour le traitement des affections suivantes: myélome multiple, cancer du sein, adénocarcinome prostatique,ostéoporose.Dans ces 9 cas,on a observé 12 foyers d’ostéonécrose dont les localisations étaient les suivantes: 7 atteintes mandibulaires (dont une double localisation), 3 maxillaires et 1 bimaxillaire. Cinq foyers d’ostéonécrose sont apparus après une extraction dentaire, 1 après ablation d’implants den- taires et 6 spontanément. Cliniquement, l’atteinte osseuse ressemblait plus à une ostéoradionécrose qu’à une ostéomyélite: expo- sition osseuse, spontanée ou provoquée, le plus sou- vent après extraction dentaire,sans aucune tendance à guérir spontanément car le séquestre ne se détache pas et l’atteinte osseuse semble s’étendre (figure 1).

10 septembre 2005 • tome 34 • n°15

Sexe Indication Bisphosphonate Posologie Voie Durée Siège et étiologie Nombre Cas et âge du traitement prescrit d’administration du traitement de la nécrose de foyers (ans) (mois)

1 H Myélome Pamidronate 90 mg/mois IV 23 Maxillaire 1 67 multiple puis post-extraction Zolédronate 4 mg/mois IV

2 H Ostéoporose Pamidronate 30 mg/3mois IV 79 Mandibulaire 1 45 cortisonique puis spontanée Zolédronate 4 mg/mois IV

3 F Carcinome Pamidronate 90 mg/mois IV 30 Maxillaire 1 70 du sein post-extraction

4 F Myélome Pamidronate 90 mg/mois IV 33 Mandibulaire 2 75 multiple puis bilatérale Zolédronate 4 mg/mois IV spontanée

5 F Myélome Pamidronate 90 mg/mois IV 34 Mandibulaire 1 68 multiple post-extraction

6 F Cancer Pamidronate 90 mg/mois IV 24 Mandibulaire 2 85 du sein post-extraction Maxillaire spontanée

7 H Adénocarcinome Zolédronate 4 mg/mois IV 25 Mandibulaire 2 81 de la prostate spontanée

8 F Ostéoporose Alendronate 70 mg/semaine Per os 44 Mandibulaire 1 83 post- post-explantation ménopausique

9 F Ostéoporose Alendronate 70 mg/semaine Per os 25 Maxillaire 1 84 ans cortisonique post-extraction

IV: injection par voie intra-veineuse.

Le bilan radiologique comporte systématiquement un orthopantomogramme (figure 2),parfois un examen tomodensitométrique (figure 3), une scintigraphie osseuse (figure 4). Dans chaque cas, l’examen histopathologique a confirmé le diagnostic de nécrose osseuse; aucune cellule tumorale n’a été observée (figure 5) lorsque le traitement avait été prescrit pour une tumeur maligne. Dans tous les cas, on a réalisé une séquestrectomie après une antibiothérapie (amoxicilline 750 mg 3xj-1 et métronidazole 250 mg 3xj-1) de 7 à 10 jours en moyenne,temps nécessaire pour obtenir une cicatri- sation muqueuse suffisante.