La résorption mandibulaire, une manifestation méconnue de la sclérodermie systémique

Pierre Charles, Alice Berezné, Loïc Guillevin, Luc Mouthon
Université Paris-Descartes, faculté de médecine, et service de médecine interne, Centre de référence national pour la sclérodermie et les vascularites systémiques, Hôpital Cochin, AP-HP, Paris (75)
Correspondance : Luc Mouthon, Service de médecine interne, Hôpital Cochin, 27 rue du faubourg St-Jacques, 75679 Paris Cedex 14. Tél. : 01 58 41 21 01 Fax : 01 58 41 14 50 luc.mouthon@cch.aphp.fr
Reçu le 13 septembre 2005 Accepté le 16 décembre 2005
Summary
Mandibular resorption, an underdiagnosed manifestation of systemic scleroderma
Introduction > Systemic sclerosis (SSc) is sometimes associated with bone resorption that can reach the mandible. Cases > We report here the cases of two women (aged 47 and 57 years) with SSc diagnosed 13 and 26 years earlier, respectively. Both presented marked mandibular bone resorption. The first had prominent interstitial lung disease, and the second, who died within a few months, had severe left ventricular dysfunction due to SSc. Discussion > Mandibular resorption is a rare but probably underdia- gnosed manifestation of SSc. In addition to its esthetic effects, it can cause severe disability.
Charles P, Berezné A, Guillevin L, Mouthon L. La résorption mandibulaire, une manifestation méconnue de la sclérodermie systémique. Presse Med. 2006; 35: 611-4 © 2006, Masson, Paris


 Résumé

Introduction > La sclérodermie systémique (ScS) est parfois associée à la survenue de phénomènes de résorption osseuse pouvant tou- cher la mandibule. Observations > Nous rapportons deux observations de ScS diffuse sévère avec résorption mandibulaire bilatérale. Il s’agissait de 2 femmes âgées respectivement de 47 et 57 ans ayant une maladie évoluant depuis 13 et 26 ans lors de la mise en évidence des lésions mandibulaires. La première avait une atteinte interstitielle pulmonaire prédominante et la seconde une atteinte ventriculaire gauche liée à sa sclérodermie qui a entraîné le décès dans un délai de quelques mois. Discussion > La résorption mandibulaire est une manifestation rare de la ScS, dont l’incidence est probablement sous estimée. En plus du retentissement esthétique, cette atteinte est susceptible d’entraîner une gêne fonctionnelle sévère.

La sclérodermie systémique (ScS) est une affection carac- térisée par la survenue de lésions de fibrose intéressant prin- cipalement la peau et le parenchyme pulmonaire et par l’exis- tence d’une vasculopathie responsable d’un syndrome de Raynaud associé parfois à une hypertension artérielle pulmo- naire (10 à 14 % des cas) [1] ou à une crise rénale (10 % des cas) [2]. En fonction de l’étendue des lésions cutanées, on sépare les formes cutanées limitées, où la sclérose cutanée est uniquement distale, correspondant à ce que l’on appelait autrefois le Crest syndrome, et les formes cutanées diffuses, correspondant à une atteinte cutanée intéressant la partie proximale des membres, la face, le cou et quelquefois le tronc [3]. Dans les formes diffuses de la maladie, les atteintes vis- cérales sont fréquentes, l’atteinte interstitielle pulmonaire est la plus fréquente [3]. L’atteinte du visage est également fréquente au cours de la ScS, associant des lésions de sclérose cutanée, des télangiec- tasies, un amincissement voire un effacement des lèvres, l’existence de plis radiés péribuccaux, et une diminution de l’ouverture buccale. La survenue d’une résorption de la man- dibule, pouvant être à l’origine d’une gène esthétique et fonc- tionnelle marquée, est encore peu connue. Nous en rapportons deux observations.

Observations

Observation 1

Une femme de 47 ans, née au Maroc, ayant une ScS diffuse, compliquée d’une polyarthrite, d’un reflux gastro-oesophagien, et d’une atteinte interstitielle pulmonaire évoluant depuis l’âge de 34 ans a été hospitalisée dans le contexte d’une aggravation de sa maladie. L’atteinte interstitielle pulmonaire évoluait depuis au moins 8 ans (elle n’avait pas été recherchée à la phase initiale de la maladie). Du fait d’une dégradation des épreuves fonctionnelles respiratoires, elle avait été traitée deux ans auparavant par 12 bolus de cyclophosphamide intraveineux à la dose de 0,6 g/m2 relayés par de 100 mg/j d’azathioprine per os en association à 10 mg/j de prednisone.

À l’entrée, la patiente avait des lésions cutanées étendues qui intéressaient le tronc, le visage et les membres, avec un score de Rodnan modifié à 36 (encadré). La patiente avait perdu plu- sieurs dents depuis le début de l’évolution de la maladie. L’ouverture buccale était diminuée à 22 mm entre les arcades dentaires. Il existait une infiltration scléreuse du visage et du cuir chevelu avec une alopécie, des télangiectasies, des zones dépigmentées et une encoche au niveau de l’angle mandibu- laire qui n’était pas présente deux ans auparavant (figure 1). La recherche d’anticorps anti-Scl 70 était positive. La patiente avait une atteinte osseuse avec une résorption des houppes des phalanges des trois premiers doigts de la main droite. Les radiographies de la mandibule montraient une résorption mar- quée des 2 angles mandibulaires (figure 2). Il n’a pas été mis en évidence d’élargissement du ligament alvéolo-dentaire.

Observation 2

Une femme de 57 ans avait une ScS évoluant depuis 26 ans. Elle avait un syndrome de Raynaud sévère, des lésions cutanées dif- fuses, des ulcérations chroniques et une polyarthrite ayant nécessité un traitement par 10 mg/semaine de méthotrexate en association à 5 mg/j de prednisone. Après 25 ans d’évolu- tion, la patiente a développé une insuffisance ventriculaire gauche. Les lésions du visage étaient importantes avec une limi- tation de l’ouverture buccale à 19 mm, une infiltration scléreuse de la face et du cuir chevelu, des télangiectasies profuses. Le score de Rodnan modifié était à 48. Elle avait de plus de mul- tiples ulcères du scalp, des télangiectasies et une dépression importante au niveau de l’angle de la mandibule qu’elle n’était pas capable de dater précisément mais qui remontait à plus de

Le score Rodnan évalue la fibrose cutanée en 17 points du corps:

0: peau de texture et d'épaisseur normale

1: peau épaissie restant plissable

2: peau épaissie non plissable

3: peau épaissie et figée sur les plans profonds

Encadré Évaluation de la fibrose cutanée

Granulome pyogénique (botryomycome) de la langue chez un enfant

Un garçon âgé de deux ans et demi avait une lésion de la langue. Depuis la naissance, il avait été constaté une lésion violacée du dos de la langue, indolore, en voie de régression. Depuis 3 semaines, était apparue sur cette lésion une tuméfaction jaunâtre indolore qui avait rapidement grossi et gênait l’alimentation. Il s’agissait d’un nodule mou, indolore, érosif, mesurant 2 cm de diamètre, situé sur la face dorsale de la langue, près de la pointe. Une exérèse chirurgicale complète de la lésion a été réalisée sans difficulté. L’examen histologique trouvait en superficie un tissu de granulation richement vascularisé avec des vaisseaux perpen- diculaires à la surface de la lésion associé à un infiltrat inflammatoire à prédominances de polynucléaires neutrophiles, concluant au diagnostic de granulome pyogénique. L’examen de la partie profonde montrait une prolifération de cellules fusiformes sans aty- pie ni mitose, dont l’immunomarquage évoquait des cellules musculaires lisses (anticorps anti-actine musculaire lisse positifs) asso- ciées à de nombreux vaisseaux. Cette lésion profonde bénigne était d’interprétation difficile. Il n’y a pas eu de récidive 2 ans après l’exérèse.
DISCUSSION L’aspect clinique évoquait avant tout un granulome pyogénique remarquable par sa grande taille. Le granulome pyogénique est une tumeur bénigne acquise, siégeant sur la peau ou les muqueuses. Il peut se développer sur une lésion pré-existante (angiome plan le plus souvent) ou de novo. Il était cliniquement assez difficile de récuser formellement une tumeur maligne mésenchyma- teuse, en particulier un sarcome. L’examen histopathologique a permis de confirmer le diagnostic de granulome pyogénique, l’interprétation était plus difficile sur la partie profonde. Si l’on considère que la lésion initiale était déjà un granulome pyogénique, sa présence dès la naissance n’a pas été rapportée. La localisation du granulome pyogénique à la langue est également exceptionnelle1. La gencive est la localisation la plus fréquente en cas d’atteinte buccale2.
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© DR
Granulome pyogénique (botryomycome) de la langue chez un enfant M.Abdallah-Lotf, B.Bonin-Goga, G.Lorette

La dysplasie fibreuse
I. Loeb, E. Boutremans
Service de Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale (Pr J. Van Reck), CHU Saint-Pierre, 129, bd de Waterloo, 1000 Bruxelles, Belgique. Tirés à part :  I. Loeb, à l’adresse ci-dessus.
CAS CLINIQUE
Un jeune patient de 11 ans, d’origine bulgare, présente une tuméfaction de l’hémi-maxillaire droit, évoluant depuis environ 6 ans (fig. 1 et 2). Ce jeune garçon, qui ne présente par ailleurs aucun antécédent particulier, ne signale pas de douleur liée à la tuméfaction. La biologie est normale. Un scanner du massif facial montre une lésion de l’hémi-maxillaire droit, se prolongeant au niveau des cadres osseux des sinus maxillaires et correspondant probablement à une dysplasie fibreuse (fig. 3 et 4). Une biopsie de la masse confirme histologiquement ce dia- gnostic. Vu le jeune âge du patient, le caractère bénin de la tumeur et sa lente évolution, l’abstention thérapeutique est proposée, avec une surveillance semestrielle. Un an plus tard, on constate une évolution importante avec un doublement de la taille de la lésion, une déviation du cen- tre inter-incisif et des troubles occlusaux majeurs. Le scan- ner avec reconstruction 3D confirme cette évolution avec un effet de masse modéré au niveau de l’orbite.
QUEL TRAITEMENT PROPOSEZ-VOUS ?
Figure 1 : Patient vu de face ; perturbation du plan occlusal.

Figure 2 : Vue intrabuccale de la lésion. Figure 3 : Tomodensitométrie en cou

RÉPONSE

La dysplasie fibreuse ou maladie de Jaffe-Lichtenstein est une entité clinique décrite pour la première fois en 1891 par von Recklinghausen. L’ostitis fibrosa désigne alors une lésion osseuse au sein de laquelle la médullaire est rempla- cée par du tissu fibreux. En 1937, Albright et al. parlent d’ostitis fibrosa generalisata pour nommer l’association de lacunes osseuses polyostotiques, de troubles endocri- niens sexuels et d’une pigmentation cutanée. En 1938, Lichtenstein définit cette association clinique sous le terme de « dysplasie fibreuse polyostotique ». La dysplasie fibreuse est donc une tumeur osseuse (cer- tains auteurs la considèrent néanmoins comme une affec- tion d’étiologie malformative), rare (2,5 % des tumeurs osseuses et 7 % des tumeurs osseuses bénignes) [1, 2], qui se localise préférentiellement au niveau des os longs (métaphyse et diaphyse), du pelvis, de l’épaule, des os de la face et du crâne. La lésion de la dysplasie fibreuse con- siste en le remplacement du tissu osseux par du tissu fibreux [3]. On distingue 3 types de dysplasie : la forme monostoti- que, la plus fréquente (70 %), la forme polyostotique, plus agressive et le syndrome de McCune et Albright, plus rare, et qui associe des lésions de dysplasie polyostotique, des manifestations cutanées (tâches café au lait) et des désordres endocriniens (puberté précoce, croissance accé- lérée, goitre et hyperparathyroïdie…) [3, 4]. Cliniquement on observe des déformations osseuses parfois responsables d’injures esthétiques ou même de fractures. L’atteinte de la sphère cranio-faciale mérite une attention particulière en raison de l’atteinte possible des structures nobles qui la composent : nerf optique, organe de l’audition, troubles de l’occlusion, troubles respiratoires par atteinte des fosses nasales, atteinte de la base du crâne [5]… Le pronostic des lésions de dysplasie est généralement bon en raison de la tendance à la stabilisation lors de l’arrêt de la croissance osseuse. Il existe un très faible pourcentage de transformation maligne (0,5 à 4 %) en ostéosarcome, chondrosarcome ou fibrosarcome, et il apparaît que 50 % des patients souffrant de transforma- tion maligne ont reçu une radiothérapie dans le cadre d’un traitement précoce de la dysplasie. Pour décider du traitement proposé au patient, le prati- cien devra évaluer la gravité de la pathologie en tenant compte des complications possibles (endocriniennes, neu- rologiques, traumatologiques…), de l’aspect radiologique


Rev. Stomatol. Chir. Maxillofac.
des lésions, de l’augmentation des phosphatases alcalines et de la densité osseuse qui reflète l’efficacité d’un éven- tuel traitement médicamenteux préalable. Le traitement peut être médical et/ou chirurgical. D’un point de vue médical, l’administration de biphos- phonate a prouvé son efficacité dans la diminution de l’intensité des douleurs et des marqueurs biochimiques relatifs au turnover osseux, et une certaine diminution des sites ostéolytiques à la radiographie (chez 50 % des patients) [5, 6]. Ce traitement est toutefois peu utilisé chez les enfants en croissance en raison du peu d’expé- rience clinique à ce sujet. Le traitement chirurgical, quant à lui, sera le plus sou- vent conservateur (ostéotomie modelante), s’avérant satisfaisant d’un point de vue esthétique et suffisant lors- que les lésions progressent lentement et ne menacent pas des structures anatomiques importantes. C’est l’attitude thérapeutique la plus largement proposée dans la littéra- ture pour cette pathologie. Certains auteurs préconisent cependant des résections larges, à visée curative, mais responsables de déficits esthétiques majeurs et pas toujours suivies de rémissions complètes [7]. Le patient présenté a bénéficié d’une intervention chirur- gicale consistant en une ostéotomie modelante qui s’est avérée très satisfaisante tant du point de vue esthétique que fonctionnel [5, 8].
RÉFÉRENCES

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Fracture pathologique de la mandibule Pathological mandibular fracture

I. Loeb1,*, M. Shahla1, R. Javadian1, P. Hermans2
1Service de stomatologie et chirurgie maxillofaciale, CHU Saint-Pierre, 1000 Bruxelles, Belgique 2De ´partement de me ´decine interne, clinique d’he ´matologie–oncologie, CHU Saint-Pierre, 1000 Bruxelles, Belgique

Un patient a ˆge ´ de 19 ans est admis dans le de ´parte- ment de chirurgie maxillofaciale suite a ` une agres- sion sur la voie publique. Il pre ´sente une tume ´fac- tion douloureuse de la re ´gion mandibulaire gauche en regard de la premie `re molaire. L’examen clinique objective une tume ´faction douloureuse accompagne ´e d’un he ´matome de la re ´gion mandibulaire au niveau du vestibule buccal adjacent aux dents 36 et 37. La radiographie panoramique re ´ve `le la pre ´sence d’une double fracture de la branche horizontale gauche, dans une zone osseuse d’aspect lytique et irre ´gulie `re de la re ´gion pe ´riapicale des dents 36 et 37 (fig. 1).

Vu l’aspect de ´labre ´ des dents 36 et 37, le diagnostic de kyste pe ´riapical avec fragilisation de la mandibule est e ´voque ´. Le bilan sanguin re ´alise ´ a ` l’admission est normal. Le patient est hospitalise ´ et, sous anesthe ´sie ge ´ne ´rale, les dents 36 et 37 sont extraites, la le ´sion mandibulaire curete ´e et le produit de curetage envoye ´ pour une analyse anato- mopathologique. Les fractures sont alors re ´duites et oste ´o- synthe ´se ´es par une plaque (fig. 2). Les suites ope ´ratoires sont normales et le patient quitte le service au deuxie `me jour postope ´ratoire.

Quelle le ´sion l’examen anatomopathologique a-t-il re ´ve ´le ´ ?

Re ´ponse

L’examen anatomopathologique de la le ´sion mandibulaire e ´voque le diagnostic d’histiocytose langherhansienne. Il s’agit d’une prolife ´ration histiocytaire non ne ´oplasique d’e ´tiologie inconnue. Elle n’est de ´termine ´e par aucun caracte `re ethnique ou ge ´o- graphique et se rencontre surtout chez l’enfant de sexe masculin (50 % des cas survenant avant l’a ˆge de 20 ans). Les le ´sions osseuses se situent pre ´fe ´rentiellement au niveau des os plats (cra ˆne, co ˆtes), des verte `bres, de la man- dibule et des os longs (fe ´mur et hume ´rus). En cas d’atteinte maxillofaciale, ce sont les re ´gions molaires infe ´rieure et angulaire qui sont habituellement touche ´es [1-3]. L’histiocytose langerhansienne a e ´te ´ de ´crite pour la pre- mie `re fois a ` la fin du XIXe sie `cle par Hand. En 1953, Lichtens- tein propose le terme d’histiocytose X pour de ´signer trois expressions cliniques diffe ´rentes d’une me ˆme maladie, le de ´nominateur commun e ´tant la nature histiocytaire ; il s’agit du granulome e ´osinophile, de la maladie de Hand- Schuller-Christian et de celle de Letterer-Siwe. De nom- breux travaux scientifiques ont montre ´ les transformations possibles d’une forme clinique en une autre, toujours dans le sens d’une aggravation du pronostic. La de ´finition actuelle de ces diffe ´rentes entite ´s cliniques est base ´e sur des crite `res histologiques. Nezler, en 1973, identi- fia la pre ´sence des cellules de Langerhans dans les le ´sions. L’histiocytose langerhansienne est une maladie due a ` la pro- life ´ration des histiocytes issus de la diffe ´renciation des monocytes (varie ´te ´ de leucocytes de grandes dimensions destine ´sa ` devenir des macrophages et dont le ro ˆle est la captation et la digestion des e ´le ´ments e ´trangers). Les histio- cytes assurent normalement la de ´fense de l’organisme, mais en cas d’histiocytose, leur multiplication anormale s’accom- pagne d’une invasion des visce `res et/ou des os [2, 4]. L’histiocytose langerhansienne peut atteindre divers tissus et organes et prendre selon la localisation une expression clinique diffe ´rente. On distingue des formes localise ´es (gra- nulome e ´osinophile) et des formes diffuses, aigue ¨s (mala- die de Lettere-Siwe) ou chroniques (maladie de Hand-Schul- ler-Christian) [3, 4]. Notre cas clinique entre dans le cadre des granulomes e ´osi- nophiles. Ils se localisent le plus souvent au niveau des os et/ou des poumons. L’atteinte osseuse, unique ou multiple, affecte pre ´fe ´rentiellement la mandibule et se manifeste cli- niquement par des douleurs, des tume ´factions, des fractu- res spontane ´es, des mobilite ´s dentaires anormales ou encore un retard de cicatrisation apre `s avulsion dentaire. On n’observe pas de signe de Vincent.

Radiologiquement on de ´crit une lacune osseuse a ` contours finement « grignote ´s » qui sie `ge le plus souvent au niveau molaire et qui a tendance a ` apparaˆıtredanslazonede bifurcation des racines ; celles-ci pouvant parfois e ˆtre re ´sor- be ´es. Il existe des cas de destruction des bourgeons dentai- res et de perforation de la corticale osseuse [1]. C’est l’examen anatomopathologique qui permet de poser un diagnostic de certitude [3].L’histologieconventionnelle renseigne sur la topographie de l’infiltrat histiocytaire, l’aspect des cellules, l’association a ` des e ´le ´ments non his- tiocytaires (lymphocytes, e ´osinophiles), la pre ´sence de cel- lules ge ´antes ou encore l’existence d’une surcharge lipi- dique. La mise en e ´vidence en microscopie e ´lectronique des corps de Birbeck dans le cytoplasme des cellules de Lan- gerhans ainsi que le marquage membranaire des histiocy- tes par immunohistochimie avec un anticorps anti-CD1a confirme le diagnostic d’histiocytose langerhansienne [3]. Le traitement doit e ˆtre adapte ´ a ` la se ´ve ´rite ´ de la maladie et a ` son caracte `re e ´volutif. Le traitement chirurgical (cure- tage–exe ´re `se) est le premier choix en cas de le ´sion osseuse unique. Il expose a ` moins de 12 % de re ´cidives. Une injec- tion locale de corticoı ¨des (80 a ` 100 mg de succinate de me ´thylprednisolone) est parfois propose ´e seule ou en asso- ciation avec le traitement chirurgical. La radiothe ´rapie, autrefois indique ´e en cas d’exe ´re `se chirurgicale incomple `te, est aujourd’hui contre-indique ´e de principe dans la mala- die. On la pratiquera toutefois exceptionnellement lorsque les le ´sions s’ave `rent menac¸antes d’un point de vue fonc- tionnel. On re ´servera les traitements les plus lourds et les plus agressifs aux formes disse ´mine ´es. Il s’agira alors de chimiothe ´rapie (vinblastine…) associe ´e ou non a ` une corti- cothe ´rapie (prednisone) qui a pour but d’atte ´nuer et/ou d’espacer les pousse ´es e ´volutives. Le pronostic reste variable et fonction de la se ´ve ´rite ´ de la maladie ainsi que d’une prise en charge pre ´coce et appro- prie ´e, les formes osseuses uniques ayant un pronostic tre `s favorable [1, 4, 5]. L’e ´volution clinique de notre patient a e ´te ´ favorable. Le bilan ge ´ne ´ral a permis d’exclure d’autres loca- lisations de la maladie. Le suivi radiologique (Pet-Scan) a montre ´ la pre ´sence de remaniements osseux traduisant une gue ´rison progressive de la le ´sion mandibulaire [1, 5].

Re ´fe ´rences

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Facteurs de risque des cancers de la cavité buccale, du pharynx (cavum exclu) et du larynx

Discussion
L’analyse des résultats traduit le retard qui a été pris en ce qui concerne l’analyse des facteurs de risque des cancers des VADS ; ils soulignent la nécessité de combler ce retard par le biais d’études incluant un grand nombre de patients, de façon prospective, en ayant recours à des analyses statistiques ap- profondies multivariées et ce, dans le but de faire ressortir l’impact de chacun des toxiques sur l’incidence des cancers des VADS. Cela suppose une prise de conscience de la part de l’ensemble des médecins qui prennent en charge ce type de cancer, en particulier les spécialistes d’organes que sont les otorhinolaryngologistes et les chirurgiens maxillofaciaux, de la nécessité derechercher par l’interrogatoire d’autres facteurs de risque que le tabac et l’alcool. Ceci suppose également une collaboration entre ces spécia- listes d’organes mais également les médecins généralistes, les épidémiologistes, les nutritionnistes et les médecins du travail. Àl’heureactuelle,cetypedecollaborationn’estpasoptimal,du moins en France. Or il est impératif de colliger un maximum de

données sur les facteurs de risques potentiels, tout particulière- ment chez les patients non alcoolotabagiques qui semblent représenter une part de plus en plus importante des patients traités, au delà des 5 % rapportés habituellement dans la littérature [24,38].Malheureusementnousnedisposonspas de chiffres précis et récents concernant le pourcentage exact que représente ce groupe de patients, que ce soit en France ou dans les autres pays. Il est d’ailleurs fort probable que les facteurs environnementaux (nutrition, expositions profession- nelles) et les facteurs viraux ont été largement sous-estimés jusqu’à présent, pouvant expliquer en partie l’augmentation des cancers des VADS chez cette catégorie d’individus. En France, les registres du cancer regroupés dans le réseau Fran- cim ont sans nul doute un rôle essentiel à jouer dans la coordination des différents intervenants que nous venons de citer et dans la centralisation des données épidémiologiques. Enidentifiantdenouveauxfacteursderisquespotentiels,ilsera alors possible d’agir en prévention primaire et de contribuer à faire diminuer la fréquence et la mortalité par cancer des VADS. Les campagnes d’information et de lutte contre l’alcoolisme et letabagismeenFranceillustrentparfaitementl’impactpossible sur la prévention primaire de ce type de cancer. La consommation d’alcool diminue régulièrement en France depuis les années 1950. Cette consommation continue de diminuer;ainsi,avec3,4Ld’alcoolpurparhabitantconsommés en 2005, elle ne représente qu’1/3 de la consommation de 2003 estimée à 9,3 L d’alcool pur [36].Unetelleréductiondela consommation en un espace de temps aussi court demande à être vérifiée. En effet, plusieurs points doivent rendre prudente l’analyse des données recueillies lors de l’enquête téléphoni- que menée en 2005 : les personnes interroge ´es ont tendance a ` sous-estimer leur consommation re ´elle ; les chiffres obtenus en 2003 l’ont e ´te ´ a ` partir des quantite ´s de ´clare ´es d’alcoolvendu enFranceetnon a ` partird’une enque ˆte te ´le ´phonique. Toutefois on peut y voir le résultat des campagnes de préven- tion que ce soit à la télévision, dans la presse écrite (médicale ou non), dans les campagnes d’affichages depuis le milieu des années 1990. Cette diminution de la consommation a eu un effet bénéfique sur la mortalité masculine par cancer de la cavité buccale, du pharynx et du larynx (figure 2). Les com- portements se sont également modifiés avec un renforcement delanotiondeplaisirassocié àlaconsommationd’alcool. Ainsi, la consommation moyenne annuelle double entre les tranches d’âge 20–25 ans et 65–75 ans ; s’ils sont relativement peu nombreux à consommer de l’alcool quotidiennement, les jeunes ont plus fréquemment des comportements d’ivresse que leurs aînés avec au moins 48,3 % des hommes et 20 % des femmes de 20 à 25 ans buveurs avouant avoir eu au moins une ivresse au cours des 12 derniers mois [36].L’impactdecette alcoolisation massive et sévère, rencontrée principalement l


week-end, est encore mal défini d’une façon générale et encore moins pour les cancers des VADS. La mortalité observée en 1995 (figure 2) est la conséquence d’habitudes prises 20 à 50 ans auparavant. Nous sommes donc entraind’observerlafindesconséquencesdescomportements des années 1940 et le début de celles des comportements des années 1970. Ainsi pour le tabac, la consommation ayant augmenté jusqu’en 1975 (figure 3), le nombre de cancers de la cavité buccale du pharynx et du larynx va continuer à
1237Revuesystématique
Figure 2
Évolution de la mortalité par cancer des VADS en France depuis 1950 (d’après Hill [39])
Figure 3
Évolution des ventes et du prix de tabac en France (d’après Hill [39]).Sources:DominiqueDubeaux,Insee,pourleprixet Monique Padioleau, Seita, pour les ventes. Les prix sont relatifs, base100en1970,letabacestexpriméengrammesparadulteet par jour

augmenter au moins jusqu’en 2020. L’augmentation sera par- ticulièrement importante chez les femmes qui fumaient encore très peu à la fin des années 1980, à l’exception des femmes jeunes [38].Ceciexpliquequel’augmentationdescancersliés au tabac, qu’ils soient pulmonaires ou des VADS, a à peine débuté en France dans la population féminine. Comme le démontre très bien la figure 3, la consommation de tabac, en particulier des cigarettes, est inversement proportionnelle au prix. Il est probable que les très fortes hausses de prix constatées depuis le début les années 2000 ont et auront des conséquences en termes de consommation, même si nous ne disposons pas encore de chiffres précis à ce sujet. Si cette tendance se poursuit, l’impact sur la mortalité par cancer des VADS sera différé dans le temps.
Conclusion
Comme nous venons de le voir, les facteurs de risque des cancers des VADS sont très nombreux. Ceci implique que l’interrogatoire des patients atteints par ce type de cancer soit

rès approfondi en particulier chez les patients ne présentant pas d’intoxication alcoolotabagique, mais également chez les autres patients car les effets connus du tabac et de l’alcool peuvent être amplifiés et aggravés par d’autres facteurs qu’ils soient infectieux (virus) ou environnementaux (nutrition, fac- teurs professionnels). En ce qui concerne le tabac et l’alcool, le bilan qui vient d’être présenté souligne l’importance de la prévention en convaincant l’ensemble de la population fra- nçaise d’arrêter de fumer et de réduire sa consommation d’alcool à 1 à 2 verres par jour, sans dépasser 3 verres. Si les consommations de tabac et d’alcool continuent à diminuer, la réduction de mortalité par cancers de la cavité buccale, du pharynx et du larynx, commencée au milieu des années 1970, se poursuivra. Enfin, la collaboration entre les médecins pre- nant en charge ce type de cancer, les épidémiologistes, les nutritionnistes et les médecins du travail est absolument nécessaire pour avancer dans l’identification de nouveaux toxiques autres que le tabac et l’alcool.
Conflits d’intérêts : aucu

Autres facteurs de risque

Autres facteurs de risque
Facteurs viraux Le rôle des virus dans la genèse des cancers des VADS reste incertain. Il n’y a pas de preuve de la relation causale entre ces cancers et les adénovirus, les cytomégalovirus, levirus vari- celle-zona (VZV), levirus herpétique humain 6 (HHV-6). En revanche, d’autre virus sont incriminés. Ce sont les virus de la famille des Human Papilloma Virus (HPV) [48,49]. Une étude épidémiologique rétrospective portant sur 292 patients atteints d’un carcinome des VADS et 1568 sujets témoins a montré, par détermination de la séropositivité HPV-16, que le risque était significativement associé à l’infec- tion par l’HPV16 (RR = 2,2) ; dans cette étude, les auteurs ont montré que le risque était dépendant du site anatomique, avec un niveau particulièrement élevé dans les cas de tumeurs de l’amygdale (RR = 10,2) et de la base de langue (RR = 20.7), par rapport aux autres localisations [15].D’autresétudesont montré la présence de particules virales en plus grande quan- tité, 50 %en moyenne, danslestumeurs dela cavité buccale et de l’oropharynx, par rapport à la muqueuse normale et ce, qu’il y ait ou non intoxication alcoolotabagique [48,50].C’estainsi que Smith et al. ont montré l’intérêt de rechercher l’HPV dans les cellules épithéliales de la cavité buccale collectées par brossage, pour l’identification des patients à risque de déve- lopper un carcinome épidermoïde, indépendamment du degré d’intoxication alcoolotabagique [51]. En revanche pour les tumeurs du larynx, alors que la papillo- matose laryngée est liée à l’infection par HPV, le risque de dégénérescence est faible et semble plus lié à une intoxication tabagique concomitante [52]. Deux types d’HPV sont carcinogènes : les HPV 16 et 18. Pour certains auteurs, ils agiraient en entraînant soit une mutation de TP53, soit une inactivation des protéines p53 et Rb par l’intermédiaire de 2 oncoprotéines virales E6 et E7 [53].Pour

d’autres auteurs, ils n’interviendraient que comme cocarci- nogènes [54]. Même si les études ne sont pas unanimes quant à la participa- tion de l’HPV dans la cancérogenèse des carcinomes des VADS, il est vraisemblable que cet agent infectieux rende compte d’une partie des carcinomes des VADS diagnostiqués chez les patients n’ayant pas d’intoxication alcoolotabagique (5 à 10 % en fonction des études) [40].

Cannabis Déjà signalée par Almadori [55] en 1990 en Italie, la consom- mation de marijuana fait actuellement l’objet d’études aux États-Unis pour expliquer l’augmentation des cas chez les adultes de moins de 40 ans atteints de cancer des VADS, en particulier de la langue mobile [7].Cesétudesépidémiologi- ques sont appuyées par des données expérimentales sur des modèles animaux [56]. Le risque de développer un cancer des VADS avec la marijuana est dose-dépendant (fréquence etdurée del’intoxication) [57]. Par ailleurs, il existe souvent une consommation de tabac et d’alcool simultanée, ce qui rend difficile la détermination du rôle respectif de chacun des toxiques. Des études épidémiolo- giques avec des analyses statistiques multivariées sont donc nécessaires.

État dentaire Il est habituel de souligner le mauvais état dentaire des patients pris en charge pour un cancer des VADS. Toutefois il est difficile de faire la part entre ce qui pourrait être le reflet d’un contexte socioculturel et ce qui serait un agent causal incontestable. Nous pouvons malgré tout supposer que les traumatismes dentaires répétés sur des chicots dentaires, les modifications du pH salivaire engendrées par une infection chronique peuvent avoir un rôle, au moins comme cofacteurs, dans la genèse de ces cancers [58] (grade C). Seule une étude chinoise a conclu qu’un mauvais état dentaire pouvait être un facteur de risque indépendant pour les cancers de la cavité buccale [59] (grade C). Toutefois, la plupart des études tendent à montrer que l’impact de l’alcoolotabagisme prévaut largement sur le contexte dentaire ou prothétique dentaire.

Facteurs nutritionnels Un cas particulier mérite d’être individualisé, celui du syn- drome de Plummer-Vinson ou Kelly Patterson, décrit simul- tanément et respectivement aux États-Unis et en Grande- Bretagne [7].Ils’agitd’unsyndromeassociantuneanémie sidéropénique et une atrophie des muqueuses digestives, retrouvé dans 50 à 90 % des cas de cancers de la région du rétrocricoïde (sous-localisation hypopharyngée), notam- ment chez la femme, et ce en dehors de toute exogénose. L’amélioration de la diététique avec l’apport de fer dans

l’alimentation a fait chuter radicalement la fréquence de ce syndrome et de ce type de cancer [60]. Lescarencesvitaminiques, notamment envitaminesA[61]etC [62],liéesàunealimentationmaléquilibréefaciliteraient l’éclosion des cancers d’une façon générale par l’intermédiaire d’une accumulation de radicaux libres [63].Lamoindreinci- dence des cancers en cas d’alimentation riche en légumes et en fruits est incontestable ; c’est ainsi que le risque de cancer de l’oropharynx et de l’hypopharynx est 3 à 5 fois moindre selon l’importance relative de ce type d’aliments [4].L’alimentation mal équilibrée avec un excès de consommation de graisses d’origine animale, qui caractérise les patients ayant un cancer des VADS, pourrait être l’expression d’un contexte socioécono- mique, ou la traduction des désordres générés par l’alcoolisme autant que d’être de réels facteurs épidémiologiques ; la valeur statistique de leur association au risque de cancer diminue notablement lorsque les données sont ajustées sur le tabac et l’alcool [64] (grade C). En raison de l’implication probable de carences vitaminiques dans la cancérogenèse des cancers des VADS, des essais thérapeutiques basés sur l’administration de dérivés de la vitamine A ont été réalisés. Mackerras et al. ont montré que laprisedebêtacarotènepouvaitdiminuerlenombredecancers des VADS [65] (grade C). Dans une première étude, Hong et al. avaient montré que l’administration d’un dérivé de la vitamine A, l’isotrétinoïne, pouvait prévenir l’apparition d’un second cancer, chez les patients ayant déjà eu un cancer des VADS [66] (grade B) ; ces résultats ont été infirmés par la même équipe [67] (grade A), dans une étude randomisée de phase III ayant inclus plus de 1000 patients. Dans le groupe de patients ayant reçu 30 mg/24 h d’isotrétinoïne, l’apparition de seconds cancers n’était pas significativement diminuée par rapport au groupe n’ayant pas reçu de traitement. Ces résultats sont en accord avec une étude française du GETTEC (Groupe d’étude de tumeurs de la tête et du cou) [68] (grade B), qui avait montré l’absence de bénéfice de l’administration d’un rétinoïde pour prévenir l’apparition d’un second cancer.

Immunodépression Dans la population des patients infectés par le VIH (virus de l’immunodéficience humaine), le taux de cancers, toutes loca- lisations confondues, a tendance à augmenter ; les cancers des VADS n’échappent pas à cette évolution épidémiologique [69]. Plusieurs explications sont possibles : l’augmentation de la longe ´vite ´ lie ´e aux traitements antiviraux ; l’immunode ´pression qui favorise l’apparition de le ´sions pre ´ne ´oplasiques susceptibles de de ´ge ´ne ´rer en cancer, comme cela avait e ´te ´ de ´montre ´ de `s la fin des anne ´es 1980 [70] ; la fre ´quence e ´leve ´e de l’intoxication alccolotabagique et l’addiction pour les stupe ´fiants, dont le cannabis, pour une part des patients infecte 

Facteurs professionnels Les facteurs professionnels sont difficiles à apprécier, car sou- vent étudiés dans des populations de patients ayant un cancer des VADS, rarement dans des études cas-témoins. Il est difficile de faire la part des choses entre l’intoxication alcoolotabagique et l’exposition à un éventuel toxique, ce d’autant que les patients sont le plus souvent incapables de préciser à quelle exposition ils sont soumis, du fait d’activités multiples avec des postes de travail variables. Le facteur « temps » est également à prendre en compte. Les études toxicologiques étant souvent rétrospectives, le facteur temps est difficile à évaluer. C’est dire qu’il faut prendre avec beaucoup de précautions les données sur les expositions professionnelles dans ce type de cancers. Quelques études ont observé un rôle pathogène à certaines expositions comme les métaux, en particulier le nickel [71],les polyvinyles [72],lesvapeursdediesel [73],lesaérosolsd’huile [74] et enfin l’amiante [75].Bienconnuepourêtrelacausede nombreux cancers du poumon et de la plèvre, l’amiante est donné, dans les travaux de Muscat, comme facteur d’une élévation modérée mais non significative de la fréquence des cancers des VADS ; en revanche, il est prouvé que l’ex- position augmente le risque chez le sujet tabagique [76] (grade C). Il ressort de notre analyse de la littérature que : l’essentiel des publications cliniques et fondamentales portait sur le tabac et l’alcool ; pour les autres facteurs de risques identifie ´s, les publications e ´taient anciennes, en particulier en ce qui concerne les facteurs nutritionnels et professionnels ; la plupart des publications cliniques avaient un faible niveau de preuve scientifique (grade C, niveaux 3 et 4).

Génétique et métabolisation des carcinogènes du tabac

Au niveau de l’organisme, les carcinogènes du tabac sont métabolisés par des enzymes dont le rôle majeur est leur élimination. Certains des gènes codant pour ces enzymes ont un polymorphisme. Pour un individu, hériter d’une enzyme à activité réduite peut conduire à une accumulation excessive de toxiques et à une diminution des capacités de détoxification. Des études épidémiologiques ont été menées afin d’identifier, parmi les polymorphismes des gènes impliqués dans le méta- bolisme des carcinogènes du tabac, ceux pouvant constituer des facteurs de risque pour les carcinomes des VADS [24].Les glutathions-S-transférases (GST) forment une famille d’isoen- zymes qui catalysent la conjugaison du gluthation sur des substrats électrophiles. Ce sont des enzymes qui ont un rôle majeur dans la détoxification de nombreux composés. Danslapopulationcaucasienne,2génotypeshomozygotesnuls de GSTM1 et GSTT1 sont détectés chez respectivement 40 et 15 % des sujets. Dans les 2 cas, il s’agit d’une double délétion du gène avec comme conséquence une absence totale d’en- zyme. La double délétion de GSTM1 [25] et l’association des 2 génotypes homozygotes nuls de GSTM1 et GSTT1 augmentent le risque de carcinome des VADS [26]. Les cytochromes P450 forment une famille d’enzymes qui intervient également dans le métabolisme de nombreux toxi- ques. Parmi eux, rappelons les cytochromes P450 1A1 (=CYP1A1 MspI) et 2E1 (=CYP2E1 PstI) qui métabolisent le B(a)P en B(a)P-diol-époxide [25].Ilestdécritchezcertains sujets une hyperactivité du CYP1A1 associée à une augmenta- tion des adduits du B(a)P sur l’ADN et une augmentation du risque de cancer du larynx et de la cavité buccale chez les fumeurs [15].Ilaétémontréquel’associationd’une

hyperactivité du CYP1A1 et du génotype GSTM1 nul constituait un risque multiplicatif pour les carcinomes des VADS [25].

Génétique et réparation de l’ADN De nombreux systèmes de réparation permettent le maintien de l’intégrité du génome et les altérations subies par la molécule d’ADN peuvent être réparées. Les carcinogènes du tabac étant à l’origine de dommages sur l’ADN, il est conce- vable qu’une variabilité des systèmes de réparation entraîne chez le fumeur une variabilité du risque de cancer. Deuxtestsdesensibilitéàdesagentsmutagènesontétémisau point à partir de cultures in vitro de lymphocytes circulants : un test direct de re ´activation cellulaire en utilisant un « ge `ne reporter » alte ´re ´ par le benzo(a)pyre `ne-diol-e ´poxide (BPDE) [27] ; un test indirect qui e ´value la sensibilite ´ de la cellule aux mutage `nes[28],danslequelsontcomptabilise ´eslescassuresau niveau de la chromatine apre `s exposition a ` un cytotoxique (ble ´omycine) ou au BPDE. Ces tests effectués sur des patients ayant un carcinome des VADS et sur des patients témoins fumeurs (appariés sur la consommation de tabac) mais indemnes de cancer, ont montré qu’il existait un nombre de sujets ayant une sensibilité aux carcinogènes et un défaut de réparation de l’ADN significative- ment plus élevé dans le groupe des sujets porteurs d’un carcinome des VADS. Les altérations des systèmes de répara- tion de l’ADN peuvent être constitutionnelles ou acquises. Des altérations constitutionnelles pour 2 gènes spécifiques de la réparation de l’ADN ont été documentées pour les carcinomes des VADS. Il s’agit des gènes XRCC1 et hMLH1. XRCC1 intervient dans la réparation des cassures double brin de l’ADN. hMLH1 intervient dans la correction des discordances qu’il peut exister dans la séquence des nucléotides entre les 2 brins d’ADN ; son dysfonctionnement favorise l’apparition d’instabilités microsa- tellitaires, elles-mêmes favorisant une instabilité génomique. Laprésencede2polymorphismesdeXRCC1(XRCC126304CCet 28152 AA) ou la baisse d’expression constitutionnelle de hMLH1 sont associées à un risque accru de carcinomes des VADS [29,30]. D’autres anomalies sont acquises lors de la cancérogenèse. Ces anomalies peuvent favoriser, en retour, l’accumulation pro- gressive d’anomalies impliquées dans le développement du cancer. L’interactivité qui existe entre les mécanismes de la cancérogenèse et les mécanismes susceptibles de les contrer crée les conditions propices au bouleversement complet de l’homéostasie cellulaire. Sous l’effet conjoint du tabac et de l’alcool vont s’accumuler, au sein des cellules exposées, des radicaux libres, dont le benzo (a) pyrène-diol-époxide à l’origine de l’altération, par oxyda- tion, des nucléotides constitutifs de l’ADN [31].Unevingtaine d’altérations de ce type ont été répertoriées dans les carci- nomes des VADS, dont la plus fréquente est la 8-oxo-guanine

[17].Encasd’absencederéparationdela8-oxo-guanine,celle- ci peut être remplacée par une adénine favorisant la transver- sion G :C ! T : A ; ce type de mutation est une des plus fréquentes relevées au niveau de TP53 [32].LegènehOGG1 (human 8-oxo-Guanine DNA glycosylase 1) code pour une protéine capable de transformer la 8-oxo-guanine en guanine ; ce gène est localisé sur le bras court du chromosome 3 en 3p26.2, une région fréquemment délétée dans les carci- nomes des VADS et ce, à un stade très précoce de la carcino- genèse [17].Iln’yaaucunemutationidentifiéepourlegène hOGG1 [33,34] et donc, contrairement à ce qui est habituelle- ment le cas lors de perte d’hétérozygotie, l’inactivation de l’allèle correspondant ne l’est pas par mutation. Des études complémentaires concernant les mécanismes d’inactivation d’hOGG1 dans les carcinomes des VADS sont donc nécessaires. Une des axes de recherche est la mise en évidence d’anomalies épigénétiques, en particulier la méthylation de la région pro- motrice de ce gène [35]. En somme, le gène hOGG1 peut être considéré comme un gène important dans les processus de réparation de l’ADN des carcinomes des VADS, mais également comme un gène pro- tecteur de la muqueuse des VADS contre les effets des radicaux libres accumulés sous l’effet, entre autres, de l’intoxication alcoolotabagique. Un autre gène important dans la réparation de l’ADN est le O6- méthylguanine DNA méthyltransférase (MGMT). MGMT code pour une protéine capable de transformer l’O6- méthyl (alkyl) guanine, un des 13 nucléotides modifiés induits par les nitro- samines contenues dans la fumée de tabac, en guanine. Si elle est non réparée, l’O6-méthyl (alkyl) guanine peut être rem- placée par une thymine favorisant la transition G :C ! T :A [17]. Ce type de mutation ponctuelle, similaire à la transversion G :C en T :A, est fréquemment relevé au niveau de TP53 dans les carcinomes des VADS. Un des mécanismes principaux d’inacti- vation de MGMT est la méthylation de la région promotrice de ce gène. hMLH1 est un gène important dans le contrôle de la stabilité du génome en empêchant l’apparition d’instabilités microsatelli- taires. Les mécanismes d’inactivation de ce gène dans les carcinomes des VADS sont encore mal définis. Il est probable que l’hyperméthylation de la région promotrice de ce gène soit un mécanisme important.

Alcool La consommation d’alcool est très élevée en France par rapport aux autres pays de la Communauté Européenne. Elle a baissé régulièrement depuis 40 ans, alors qu’elle a augmenté dans les autres pays. L’enquête la plus récente sur la consommation d’alcool en France est une enquête téléphonique, auprès de 30514 personnes âgées de12 à75 ans,analysant lenombre de verres d’alcool bus par jour, quel que soit le type d’alcool [36]. Ce travail fait apparaître que seulement 17 % de la population

étudiée déclarait ne pas avoir consommé d’alcool au décours des 12 derniers mois et que les hommes représentaient 70 % de la population des buveurs. Parmi les buveurs, cette enquête a mis en évidence 3 sous-groupes : les petits buveurs (moins de 3 verres/24 h) ; les moyens buveurs (3 a ` 5 verres/24 h) ; les gros et les tre `s gros buveurs (>5 verres/24 h). Chacun des groupes représentant respectivement 60, 27 et 13 % de la population interrogée. La plupart des études n’ont pas mis en évidence d’augmenta- tion du risque de morbidité pour une consommation d’alcool <2 verres par jour. Le risque de survenue d’un cancer des VADS augmente dès lors que la consommation d’alcool devient >2 verres par jour [37].Enfin,àpartird’uneconsommation >5 verres, le risque de survenue d’un cancer des VADS est doublé par rapport aux non-buveurs [37],lerisqueaugmentantrégu- lièrement avec la dose d’alcool pur contenu dans les boissons alcoolisées, sans effet de seuil [38,39].Lerisquedecancerdes VADS est indépendant du type de boisson consommé [40]. L’alcool seul, à la différence du tabac, ne provoque pas de cancer chezl’animal, même si certainscancérigènes comme les nitrosamines sont retrouvés dans des boissons alcoolisées, notamment la bière. Le mécanisme exact par lequel l’alcool provoque une transformation maligne des cellules épithéliales des VADS n’est pas élucidé [41].Néanmoins,onluiattribue comme rôles : celui de solvant des carcinoge `nes re ´sultants de la combustion du tabac, favorisant leur passage transmuqueux ; de diminuer la protection muqueuse par la salive par le biais de l’irritation locale provoque ´e par l’e ´thanol ; de favoriser une atrophie muqueuse [40] ; d’activer les cytochromes P450 1A1 et donc de favoriser la transformation de procarcinoge `nes contenus dans la fume ´e de tabac en carcinoge `nes actifs [42] ; d’induire des de ´ficiences nutritionnelles avec hypovitami- noses, vitamines A et C en particulier, qui facilitent l’e ´mergence des cancers d’une fac ¸ on ge ´ne ´rale, par de ´ficit en antioxydants ; d’induire au niveau de la muqueuse, par le biais de son me ´tabolisme, la production d’ace ´talde ´hyde qui est un me ´ta- bolite carcinoge `ne [40]. Concernant le dernier point il a été montré que le déficit de 2 enzymes impliquées dans le métabolisme de l’acétaldéhyde (ADH alcool-déshydrogénase et alDH aldéhyde-déshydrogé- nase), conséquence d’un polymorphisme génétique, augmen- tait le risque de cancer des VADS [40]. L’intoxication tabagique et l’imprégnation éthylique sont sou- vent associées, et leurs effets sur le risque de cancer des VADS sont multiplicatifs [43].Ceteffetsynergiqueentreles2toxi- ques est connu depuis les travaux de Rothman et Keller [44] dans les années 1970. Dans cette étude, si le risque relatif (RR) était de 1 chez les « non-buveurs, non-fumeurs », il s’élevait à 2,33 chez les « grands-fumeurs, non-buveurs », à 2,43 chez les

« grands-buveurs, non-fumeurs », et à 15,5 chez les « grands- buveurs, grands-fumeurs ». Ces résultats ont été confirmés par les travaux de Tuyns et al. [45] (grade C) à la fin des années 1980. En termes de localisations, plusieurs études ont mis en évi- dence que les 3 localisations les plus fréquentes parmi les cancers des VADS en cas d’intoxication alcoolique étaient : la cavite ´ buccale ; l’oropharynx ; l’hypopharynx. Dans une étude menée par l’Institut Curie à la fin des années 1980, si le RR était de 1 chez les buveurs de moins de 40 g d’alcool/24 h, il s’élevait chez les buveurs de 160 g et plus à 67,8 pour le larynx, 88,7 pour l’oropharynx, 257.,5 pour l’hy- popharynx et 579 pour la cavité buccale [46].Lerisqueparti- culièrement élevé en ce qui concerne la cavité buccale a été confirmé [47].